阿爾科米斯控制治療公司和阿爾科米斯制藥愛(ài)爾蘭有限公司擁有一項(xiàng)名稱(chēng)為“具有改良的注射性的可注射混懸液制劑”的發(fā)明專(zhuān)利權(quán)（ZL01809967.X）。2016年6月30日，山東綠葉制藥有限公司向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)申請(qǐng)宣告此專(zhuān)利權(quán)無(wú)效。經(jīng)過(guò)審查，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)于2017年2月16日作出第31213號(hào)決定，宣布該發(fā)明專(zhuān)利專(zhuān)利權(quán)全部無(wú)效。
涉案專(zhuān)利權(quán)利要求1要求保護(hù)一種適于注射的包含聚合物粘合劑的微粒的組合物，其中所述混懸液的液相在20℃下具有大于60cp、小于600cp的粘度。請(qǐng)求人認(rèn)為權(quán)利要求1相對(duì)于證據(jù)1和證據(jù)2結(jié)合公知常識(shí)不具創(chuàng)造性。證據(jù)1公開(kāi)了一種適于注射形式給藥的微粒，并在實(shí)施例16中具體公開(kāi)了一種用于注射的緩釋微球藥物制劑。權(quán)利要求1與證據(jù)1實(shí)施例16的區(qū)別技術(shù)特征為“所說(shuō)的混懸液的液相在20℃下具有大于約60cp、小于約600cp的粘度?！闭?qǐng)求人主張權(quán)利要求1實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是選擇有利于注射的注射液粘度。證據(jù)2公開(kāi)了一種含水懸浮液藥物組合物，并具體公開(kāi)了該含水懸浮液注射可通過(guò)保持粘度低于約75mPas來(lái)實(shí)現(xiàn)。雖然證據(jù)2沒(méi)有公開(kāi)粘度測(cè)定的具體溫度，但本領(lǐng)域都知道粘度測(cè)定通常在25℃下測(cè)定，且由于液體粘度隨溫度降低而增大，在20℃下混懸液粘度增大，該增大的粘度也在權(quán)利要求1的粘度范圍內(nèi)，因此，證據(jù)2公開(kāi)了上述區(qū)別特征。
專(zhuān)利權(quán)人主張權(quán)利要求實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供由于粘度增加而具有改善注射性的可注射組合物，所述組合物包含：包含聚合物粘合劑的微粒和含水注射劑賦形劑。并認(rèn)為證據(jù)1和證據(jù)2均沒(méi)有教導(dǎo)增加混懸液液相粘度可以改進(jìn)混懸液的注射性，即沒(méi)有意識(shí)到解決本發(fā)明技術(shù)問(wèn)題的手段；證據(jù)2的微粒和涉案專(zhuān)利以及證據(jù)1是不同的，涉案專(zhuān)利和證據(jù)2的粘度不同。
合議組認(rèn)為混懸劑屬于熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系，固體微粒具有自發(fā)聚集和增長(zhǎng)趨勢(shì)，因此，穩(wěn)定性是混懸劑在配方、生產(chǎn)和貯存中關(guān)注的重點(diǎn)。對(duì)于混懸劑而言，液相粘度越大，沉降速度越小，穩(wěn)定性越高。就注射劑型而言，還有“適針性”與“可注射性”的要求。因此，當(dāng)混懸液為注射劑型時(shí)，要考慮保證混懸液穩(wěn)定同時(shí)，提高的粘度不應(yīng)對(duì)流動(dòng)均勻性等造成過(guò)大負(fù)面影響。因此，涉案專(zhuān)利相對(duì)于證據(jù)1實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)選擇特定的含水賦形劑組成，從而保持一定的液相粘度范圍，使混懸液注射劑具有較好的穩(wěn)定性，同時(shí)保持混懸液注射劑較好的注射性能。
涉案專(zhuān)利、證據(jù)1和2均屬于混懸劑注射劑型，本領(lǐng)域技術(shù)人員在研發(fā)混懸液注射劑時(shí)，通常會(huì)將混懸液的穩(wěn)定性作為主要的質(zhì)量考察指標(biāo)，這一指標(biāo)可通過(guò)提高液相粘度予以改善，同時(shí)注射劑型還需要考慮“適針性”與“可注射性”指標(biāo)，這一指標(biāo)要求粘度不能無(wú)限制的提高；為此，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)調(diào)整液相粘度的范圍，來(lái)針對(duì)特定的活性成分的微粒的混懸劑同時(shí)取得較好的穩(wěn)定性和注射性能。同時(shí)，證據(jù)2還教導(dǎo)了調(diào)整液相粘度改善混懸劑產(chǎn)品的注射性能，并且公開(kāi)通過(guò)羧甲基纖維素鈉的用量來(lái)調(diào)整液相的粘度，改善混懸劑穩(wěn)定性和注射性能。對(duì)比文件2同樣屬于注射劑的混懸體系，其采用的主要輔料和涉案專(zhuān)利的組成很接近。就整體內(nèi)容而言，已經(jīng)給出選擇涉案專(zhuān)利產(chǎn)品粘度范圍的技術(shù)啟示，因此，證據(jù)2的組成體系和證據(jù)1不完全一致并不足以否定上述技術(shù)啟示的存在。
由此，在證據(jù)1、2和公知常識(shí)的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)對(duì)混懸液制劑液相中作為粘度增強(qiáng)劑的羧甲基纖維素的含量等賦形劑組成的適當(dāng)調(diào)整，容易獲得涉案專(zhuān)利權(quán)利要求1所限定的粘度范圍。因此，權(quán)利要求1是顯而易見(jiàn)的。
萬(wàn)慧達(dá)代理無(wú)效宣告請(qǐng)求人參與了本案。
短評(píng)：
在考量現(xiàn)有技術(shù)時(shí)，不僅要考慮最接近現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的內(nèi)容，還應(yīng)從本領(lǐng)域技術(shù)人員角度出發(fā)，基于其技術(shù)方案的整體環(huán)境進(jìn)行理解，確定發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題，進(jìn)而判斷現(xiàn)有技術(shù)整體上是否存在某種技術(shù)啟示，即現(xiàn)有技術(shù)是否給出將區(qū)別技術(shù)特征應(yīng)用到該最接近的現(xiàn)有技術(shù)以解決其存在的技術(shù)問(wèn)題的啟示。就本案而言，涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)其沒(méi)有預(yù)期地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)增加可注射混懸液的液相粘度可以改善注射性，并且出乎意料地顯著降低在體注射失敗。與粘度增加會(huì)妨礙注射性和通針性的一般學(xué)說(shuō)相反。
同時(shí)，專(zhuān)利權(quán)人主張權(quán)利要求實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供由于粘度增加而具有改善注射型的可注射組合物。但涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)實(shí)施例僅能說(shuō)明在相應(yīng)的粘度范圍內(nèi)，在具體的實(shí)驗(yàn)中可以實(shí)現(xiàn)預(yù)期地可注射性。即加入羧甲基纖維素鈉等保護(hù)性膠體等成分改善混懸劑本身的不穩(wěn)定性，避免堵塞針頭，同時(shí)避免粘度過(guò)高造成流動(dòng)性降低，不利于注射。
因此，涉案專(zhuān)利相對(duì)于證據(jù)1實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)選擇特定的含水賦形劑組成，從而保持一定的液相粘度范圍，使混懸液注射劑具有較好的穩(wěn)定性，同時(shí)保持混懸液注射劑較好的注射性能。證據(jù)1和證據(jù)2同樣屬于注射針劑的混懸液體系，兩者均明確在其公開(kāi)的條件下，所述制劑具有較好的注射性，因而在得到該技術(shù)方案后，組合物的穩(wěn)定性和注射性能的技術(shù)效果根據(jù)證據(jù)1和證據(jù)2是可以合理預(yù)期的。
所以，雖然涉案專(zhuān)利聲稱(chēng)沒(méi)有預(yù)期地發(fā)現(xiàn)通過(guò)增加可注射混懸液的液相粘度可以改善注射性，但實(shí)際上沒(méi)有對(duì)現(xiàn)有技術(shù)做出任何實(shí)質(zhì)性的貢獻(xiàn)。本案結(jié)合粘度參數(shù)的實(shí)際技術(shù)意義，全面考察組合物中對(duì)粘度參數(shù)有實(shí)質(zhì)影響的組成，確定發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題，從整體上把握現(xiàn)有技術(shù)中是否存在技術(shù)啟示。
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