案情簡介
拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司（“拜耳公司”）擁有重磅藥物利伐沙班（“拜瑞妥”）的化合物專利ZL00818966.8。多家制藥企業(yè)在一年內(nèi)陸續(xù)對上述專利發(fā)起無效挑戰(zhàn)，其中包括南京正大天晴制藥有限公司（“請求人”）。針對該請求人提出的無效宣告請求，國家知識產(chǎn)權(quán)局做出決定，在修改的權(quán)利要求基礎(chǔ)上維持專利權(quán)有效。決定認(rèn)定專利保護(hù)的藥物化合物利伐沙班具有非顯而易見性，具備創(chuàng)造性。該案獲評2020年度專利復(fù)審無效十大案件。
利伐沙班是一種抗凝藥物，它通過直接抑制Xa因子起到有效抗凝作用。請求人在無效請求中主張利伐沙班化合物不具備創(chuàng)造性，為此引用了十多份證據(jù)，提出了幾十種證據(jù)組合。請求人以證據(jù)3化合物A為最接近現(xiàn)有技術(shù)，主張利伐沙班與化合物A同屬Xa因子抑制劑，結(jié)構(gòu)上有兩個相同的環(huán)（苯基噁唑烷酮），至于左側(cè)的嗎啉酮結(jié)構(gòu)、右側(cè)的5-氯噻吩基等基團(tuán)則可在其他證據(jù)的相關(guān)化合物結(jié)構(gòu)中找到對應(yīng)片段，因此存在技術(shù)啟示。
無效決定認(rèn)為現(xiàn)有技術(shù)并不存在這樣的技術(shù)啟示。依照創(chuàng)造性判斷通常采用的“三步法”，無效決定認(rèn)定，專利實際解決的技術(shù)問題是提供一種具有好的Xa抑制活性的化合物；為解決這一問題，本領(lǐng)域技術(shù)人員沒有動機用那些區(qū)別結(jié)構(gòu)來改造化合物A并獲得利伐沙班。
無效決定認(rèn)為：
證據(jù)3的發(fā)明名稱為芐脒衍生物，其中所有實施例均為制備實施例，所涉化合物均具有芐脒或甲脒結(jié)構(gòu)。利伐沙班與化合物A的相同結(jié)構(gòu)則是中間的兩個環(huán)（苯基噁唑烷酮），但證據(jù)3很多具體化合物并沒有這個相同結(jié)構(gòu)，由此得不出具有該相同結(jié)構(gòu)的化合物有Xa抑制活性。為獲得好的Xa抑制活性，證據(jù)3的教導(dǎo)是保持芐脒或甲脒結(jié)構(gòu)、改造其他位置，而不是保留苯基噁唑烷酮結(jié)構(gòu)，將芐脒或甲脒結(jié)構(gòu)替換掉。
化合物結(jié)構(gòu)改進(jìn)的第一步是尋找改進(jìn)位點，繼而是根據(jù)基團(tuán)性質(zhì)或其他結(jié)構(gòu)對性質(zhì)的啟示進(jìn)行基團(tuán)選擇，而不是將現(xiàn)有技術(shù)中不同結(jié)構(gòu)主體化合物中單獨的基團(tuán)簡單拼湊。
對于嗎啉酮結(jié)構(gòu)，證據(jù)5的化合物中雖然存在嗎啉基，但沒有教導(dǎo)將嗎啉基拼到化合物A上去替代甲脒基后會獲得好的Xa因子抑制活性。而且，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，芐脒化合物中的芐脒結(jié)構(gòu)與Xa因子的S1口袋結(jié)合。而請求人從其他證據(jù)中找來替換化合物A脒結(jié)構(gòu)的基團(tuán)并不是與S1口袋結(jié)合的基團(tuán)，因此不存在替換啟示。
對于5-氯噻吩基，通過證據(jù)3和證據(jù)5的整體教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法獲知改進(jìn)位點如何選擇。而且，證據(jù)5的化合物結(jié)構(gòu)完全不同，現(xiàn)有技術(shù)中并不存在結(jié)構(gòu)完全不同的化合物上尋找相同基團(tuán)進(jìn)行替換的技術(shù)啟示。
短評：
藥物化合物的專利保護(hù)是藥品專利保護(hù)的基礎(chǔ)和核心。市場前景好的藥品通常也伴隨專利無效挑戰(zhàn)的高風(fēng)險?；衔飳＠撬幬飳＠麩o效挑戰(zhàn)的重要戰(zhàn)場，其中化合物的創(chuàng)造性判斷也歷來是藥物專利有效性的一個重要爭議問題。
雖然存在技術(shù)領(lǐng)域特點，藥物化合物專利依然遵循創(chuàng)造性判斷的基本規(guī)則和方法，即運用“三步法”判斷非顯而易見性，并考量輔助判斷因素（尤其預(yù)料不到的技術(shù)效果）。這在2021年1月施行的審查指南第十章的修改中得到了進(jìn)一步明確。當(dāng)非顯而易見性判斷足以得出肯定結(jié)論時，輔助因素很可能不會成為創(chuàng)造性判斷的爭議焦點。本案中雖然專利權(quán)人主張了預(yù)料不到的技術(shù)效果并佐以相關(guān)證據(jù)，但無效決定沒有具體討論該問題，而是在得出非顯而易見性結(jié)論的基礎(chǔ)上認(rèn)定化合物具備創(chuàng)造性。
實踐中適用“三步法”判斷化合物是否顯而易見時，每個步驟都可能存在爭議。例如，第一步中如何確定最接近的化合物；第二步中如何確定發(fā)明的技術(shù)貢獻(xiàn)從而合理確定實際解決的技術(shù)問題；第三步中如何判斷現(xiàn)有技術(shù)是否存在結(jié)構(gòu)改造的技術(shù)啟示。本案最大的爭議焦點在技術(shù)啟示問題上，也就是本領(lǐng)域技術(shù)人員在面對化合物A時，其會如何改造化合物A的結(jié)構(gòu)，是否有動機采用發(fā)明的結(jié)構(gòu)，來解決相應(yīng)的技術(shù)問題。
研究無效決定可以看出，在判斷現(xiàn)有技術(shù)中是否存在將化合物A改造為利伐沙班結(jié)構(gòu)的啟示時，具體藥物構(gòu)效關(guān)系的教導(dǎo)和指引有著舉足輕重的作用。這一思路與“三步法”以解決的技術(shù)問題為導(dǎo)向是一致的。從現(xiàn)實的研發(fā)工作來看，構(gòu)效關(guān)系的指引也與藥物發(fā)現(xiàn)的一般規(guī)律和方法相符。
首先，充分認(rèn)識構(gòu)效關(guān)系有助于合理確定用于改造的“母核”結(jié)構(gòu)?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)改造常常是在母核結(jié)構(gòu)上進(jìn)行基團(tuán)替換的結(jié)果。在倒敘式的三步法中，最接近的化合物是在獲悉專利發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)后，比照該結(jié)構(gòu)，從現(xiàn)有技術(shù)中挑選出結(jié)構(gòu)最為相像的化合物（這一過程已然包含了“事后”因素）。很多時候，該化合物與發(fā)明化合物相同的結(jié)構(gòu)部分被當(dāng)然地作為下一步基團(tuán)替換的基礎(chǔ)。但是，理論上，結(jié)構(gòu)改造可能在最接近化合物的任何位置上發(fā)生。本領(lǐng)域技術(shù)人員為什么要保留這個“相同結(jié)構(gòu)”，以它為母核改造其他部分，而不是直接改造該“相同結(jié)構(gòu)”，是需要首先回答的問題。構(gòu)效關(guān)系則可以幫助找到該問題的答案。
如同無效決定所指出，“對于化合物的改進(jìn)，首先尋找需要改進(jìn)的位點是改進(jìn)的第一步”。本案中請求人主張在化合物A的“苯基噁唑烷酮”母核上替換掉芐脒結(jié)構(gòu)，但這有悖于證據(jù)3所教導(dǎo)的構(gòu)效關(guān)系——芐脒是證據(jù)3化合物的必要結(jié)構(gòu)，而苯基噁唑烷酮不是。
其次，指引結(jié)構(gòu)改造的構(gòu)效關(guān)系應(yīng)該是具體的，而不是泛泛的。這種具體構(gòu)效關(guān)系體現(xiàn)在化合物與具體靶點的具體作用方式上?，F(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的過程通常從靶點的發(fā)現(xiàn)和確定開始，基于化合物結(jié)構(gòu)與靶點的作用，篩選出先導(dǎo)化合物，繼而優(yōu)化并最終確定候選化合物。本案中的構(gòu)效關(guān)系具體體現(xiàn)在化合物與Xa因子相互作用上。在這個意義上，具有不同作用靶點的抗凝血化合物并不能提供Xa因子抑制劑的結(jié)構(gòu)指引。進(jìn)一步，與Xa因子的某個部位結(jié)合的結(jié)構(gòu)也無法對擬結(jié)合另一部位的結(jié)構(gòu)提供指引。正如無效決定指出，“對于證據(jù)6、8、9中的基團(tuán)，根據(jù)證據(jù)4對于S1和S4的口袋研究，證據(jù)6、7、9并非S1口袋結(jié)合方式，因此，更加沒有使用上述基團(tuán)進(jìn)行改進(jìn)的技術(shù)啟示。”
最后，對于構(gòu)效關(guān)系的探索要充分立足于現(xiàn)有技術(shù)，尤其是最接近的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的整體教導(dǎo)。本領(lǐng)域技術(shù)人員對最接近化合物的改造首先會受到最接近現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的影響。本案中，最接近現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)3即為構(gòu)效關(guān)系的重要依據(jù)。雖然，該證據(jù)沒有直接文字討論構(gòu)效關(guān)系，甚至沒有給出任何化合物的活性數(shù)據(jù)，但其發(fā)明名稱、定義的通式、制備的具體化合物結(jié)構(gòu)等整體內(nèi)容，依然向本領(lǐng)域技術(shù)人員傳遞出了結(jié)構(gòu)改造方向的信息——芐脒結(jié)構(gòu)是實現(xiàn)Xa抑制活性的必要結(jié)構(gòu)。這一信息與請求人其他證據(jù)中的教導(dǎo)互為印證，由此確立了本領(lǐng)域技術(shù)人員對證據(jù)3化合物構(gòu)效關(guān)系的認(rèn)識。
藥物化合物的結(jié)構(gòu)改造不能脫離構(gòu)效關(guān)系，這是創(chuàng)造性“問題-方案”判斷方法中問題導(dǎo)向的體現(xiàn)，同時也完全符合藥物領(lǐng)域的研究規(guī)律。在對化合物結(jié)構(gòu)改造的過程中，始終要問，本領(lǐng)域技術(shù)人員為什么要做這樣的改造，這樣改造后預(yù)期最終化合物整體的活性將如何變化。只有這樣，才可能最大程度地避免技術(shù)啟示判斷中的“事后之明”，使法律上的判斷不至于與現(xiàn)實藥物研發(fā)中的通常認(rèn)知明顯相悖。
