一、序言
同一種物質(zhì)的分子，可以存在兩種或兩種以上的分子排列形式，形成不同的物質(zhì)存在狀態(tài)，這種現(xiàn)象稱為固體化學(xué)物質(zhì)的多晶型現(xiàn)象。多晶型現(xiàn)象普遍存在于固體藥物中，據(jù)統(tǒng)計(jì)，化學(xué)藥中50%以上品種存在晶型問(wèn)題，而臨床藥品中約80%以固體形式給藥，因此藥物的多晶型問(wèn)題不容忽視。[1]多晶型現(xiàn)象對(duì)藥物物質(zhì)和制劑的影響主要包括：（1）對(duì)溶解性、溶出度、生物利用度和生物等效性的影響；（2）對(duì)藥品制造的影響；（3）對(duì)于穩(wěn)定性的影響。[2]因此，藥物的多晶型直接影響藥品的有效性、安全性。
在專利層面，晶型專利可以為原研藥企提供產(chǎn)品層面的保護(hù)，延長(zhǎng)市場(chǎng)獨(dú)占期。而對(duì)于仿制藥企而言，也可以通過(guò)研發(fā)新的晶型，在繞開(kāi)原研藥企專利屏障的同時(shí)，獲得專利保護(hù)。因此，原研及仿制藥企對(duì)于晶型的研究和專利保護(hù)都十分重視，藥品晶型專利的創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)也一直為業(yè)界關(guān)注。
二、 晶型專利創(chuàng)造性的審查標(biāo)準(zhǔn)
對(duì)于晶型專利的審查，《專利審查指南》中沒(méi)有專門的規(guī)定。研究近年司法判決[3]和無(wú)效決定后發(fā)現(xiàn)，針對(duì)晶型專利的創(chuàng)造性判斷標(biāo)準(zhǔn)基本一致，均認(rèn)為晶型發(fā)明與結(jié)構(gòu)上非常接近的化學(xué)產(chǎn)品的審查應(yīng)適用基本相同的標(biāo)準(zhǔn)，僅在具有預(yù)料不到的用途或效果時(shí)才具備創(chuàng)造性。
在采用“三步法”進(jìn)行創(chuàng)造性判斷時(shí)，通常會(huì)認(rèn)定，完成化合物研發(fā)后，繼續(xù)進(jìn)行晶型研究，或者在研制出某種晶型后繼續(xù)研制其他晶型，是本領(lǐng)域慣常的研究思路，并且通常利用常規(guī)方法就可以完成以上工作。在此情形下，化合物晶型若想取得專利保護(hù)，應(yīng)當(dāng)取得預(yù)料不到的技術(shù)效果，方具備創(chuàng)造性。[4]為此，三步法判斷的重點(diǎn)在于本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)于晶型效果預(yù)期如何。
如何認(rèn)定晶型是否取得“預(yù)料不到的技術(shù)效果”沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)，筆者嘗試通過(guò)分析兩個(gè)近期業(yè)內(nèi)較有影響的無(wú)效決定，探析預(yù)料不到的技術(shù)效果的考量因素，為晶型專利申請(qǐng)和訴訟實(shí)務(wù)提供參考。
三、具體案例
案例一：沃替西汀氫溴酸鹽晶型案
針對(duì)H.德隆貝克有限公司第200780022338.5號(hào)發(fā)明專利，南京華訊知識(shí)產(chǎn)權(quán)顧問(wèn)有限公司和揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司先后四次提起無(wú)效請(qǐng)求，后三次爭(zhēng)議焦點(diǎn)都是創(chuàng)造性，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局審查后，均維持專利權(quán)有效。以下主要圍繞第48337號(hào)無(wú)效決定（針對(duì)第四次無(wú)效請(qǐng)求）的創(chuàng)造性判定進(jìn)行探討。
涉案專利權(quán)利要求1涉及沃替西汀氫溴酸鹽β晶型，說(shuō)明書實(shí)施例部分制備并表征了沃替西汀的多種鹽以及氫溴酸鹽的不同晶型。說(shuō)明書記載β型氫溴酸鹽是更穩(wěn)定的，并且溶解度更低。此外，β型氫溴酸鹽的低吸濕度和溶解度的結(jié)合是吸引人的。
最接近現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)1公開(kāi)了沃替西汀游離堿，未具體公開(kāi)其形成氫溴酸鹽，也沒(méi)有公開(kāi)晶體方面的信息。權(quán)利要求1與證據(jù)1的區(qū)別在于：證據(jù)1僅公開(kāi)了沃替西汀游離堿，沒(méi)有公開(kāi)涉案專利的鹽型和晶型。雙方爭(zhēng)議焦點(diǎn)在于，沃替西汀氫溴酸鹽β晶型相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)是否產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果。
請(qǐng)求人認(rèn)為，涉案專利說(shuō)明書記載了沃替西汀游離堿晶體是非吸濕性的，且證據(jù)7教導(dǎo)有機(jī)鹽類藥物的吸濕性較有機(jī)堿強(qiáng)，因此涉案專利晶體吸濕性應(yīng)高于證據(jù)1的沃替西汀游離堿。涉案專利僅僅提供了一種溶解度改善和熔點(diǎn)增加的沃替西汀的鹽型和晶型。鹽的熔點(diǎn)、水溶性均大于游離堿是已知的，證據(jù)4-5和8教導(dǎo)成鹽可以增加水溶性，證據(jù)6-7教導(dǎo)了化合物成鹽結(jié)晶后熔點(diǎn)提高。涉案專利沒(méi)有證明β晶型的預(yù)料不到的技術(shù)效果。β晶型與涉案專利的其他鹽型和晶體相比不是綜合效果最好的，不是最穩(wěn)定的，溶解度和吸濕性與其他鹽型和晶體相比也無(wú)實(shí)質(zhì)性差異，僅僅是常規(guī)晶型的篩選。
第48337號(hào)無(wú)效決定認(rèn)為，針對(duì)沃替西汀這一已知化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)研究其酸的加成鹽及其鹽的晶體，但是，這不意味著對(duì)于該化合物而言，形成其鹽型、晶型以及鹽的晶型就一定不具備創(chuàng)造性，關(guān)鍵在于本專利保護(hù)的鹽型晶體是否產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果。根據(jù)涉案專利說(shuō)明書記載的熔點(diǎn)可知，β晶型熔點(diǎn)較高。根據(jù)證據(jù)10藥典，β晶型的吸濕性為“略有吸濕性”級(jí)別，溶解性為“微溶”級(jí)別?；谏鲜鍪聦?shí)可以確認(rèn)，涉案專利β晶型兼具較高熱穩(wěn)定性、同時(shí)可達(dá)到藥典規(guī)定的“略有吸濕性”，溶解性為“微溶”級(jí)別的技術(shù)效果。涉案專利分析比較各種鹽型晶體的熔點(diǎn)、吸濕性和水溶性數(shù)據(jù)，沃替西汀氫溴酸鹽的α晶型和β晶型相比其他鹽型，在保持較高熔點(diǎn)（穩(wěn)定性）的基礎(chǔ)上，保持了基本相當(dāng)?shù)妮^低吸濕性和較高的水溶性，這一綜合性能是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于涉案專利所列舉的諸多鹽型晶體所無(wú)法預(yù)料到的。
對(duì)于預(yù)料不到效果的評(píng)價(jià)，上述決定不僅比較了涉案專利晶型與現(xiàn)有技術(shù)游離堿的熔點(diǎn)、吸濕性和水溶性數(shù)據(jù)，還評(píng)價(jià)了涉案專利公開(kāi)的其他鹽型晶體。值得注意的是，涉案專利保護(hù)的β晶型在熔點(diǎn)、吸濕性和水溶性方面，并非專利公開(kāi)晶型中最為優(yōu)越的。但決定認(rèn)為，在保持較高熔點(diǎn)（熱穩(wěn)定性）基礎(chǔ)上，沃替西汀氫溴酸鹽α晶型和β晶型相比于其他鹽型，保持了基本相當(dāng)?shù)妮^低的吸濕性和較高的水溶性，這一綜合性能是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于涉案專利所列舉的諸多鹽型晶體所無(wú)法預(yù)料到的。該決定是以同期獲得的其他晶型作為效果預(yù)期程度的參考基準(zhǔn)，而且并不認(rèn)為專利保護(hù)的晶型各方面性質(zhì)都最佳，更看重晶型的綜合性能。上述判斷標(biāo)準(zhǔn)是否能理解為通行的審查標(biāo)準(zhǔn)？從以下決定可以看出上述判斷標(biāo)準(zhǔn)似乎并非普適性的。
案例二：侖伐替尼甲磺酸鹽晶型案
針對(duì)衛(wèi)材R&D管理有限公司第200480036184.1號(hào)發(fā)明專利，南京正大天晴制藥有限公司和齊魯制藥有限公司先后提起無(wú)效請(qǐng)求，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局審理后，作出第49520號(hào)無(wú)效決定，宣告專利全部無(wú)效。
涉案專利權(quán)利要求1保護(hù)侖伐替尼甲磺酸鹽結(jié)晶C。說(shuō)明書記載涉案專利的目的是提供作為醫(yī)藥品的適用性高的侖伐替尼鹽的結(jié)晶及其制備方法，其侖伐替尼鹽的結(jié)晶在物性方面（特別是溶解速度）以及動(dòng)力學(xué)方面（特別是生物利用度）具有優(yōu)異的性質(zhì)。說(shuō)明書實(shí)施例記載了7種不同鹽型結(jié)晶，分別為鹽酸鹽的結(jié)晶、氫溴酸鹽的結(jié)晶、對(duì)甲苯磺酸鹽的結(jié)晶、硫酸鹽的結(jié)晶、甲磺酸鹽的結(jié)晶（A）、甲磺酸鹽的結(jié)晶（B）、甲磺酸鹽的結(jié)晶（C）、甲磺酸鹽二甲基亞砜合物的結(jié)晶、甲磺酸鹽水合物的結(jié)晶（F）、甲磺酸鹽醋酸合物的結(jié)晶（I）、乙磺酸鹽的結(jié)晶（α）、乙磺酸鹽的結(jié)晶（β）、乙磺酸鹽二甲基亞砜合物的結(jié)晶。說(shuō)明書還公開(kāi)了溶解速度測(cè)定試驗(yàn)、比格犬藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)、吸濕性評(píng)價(jià)以及固體穩(wěn)定性評(píng)價(jià)（包括化學(xué)穩(wěn)定性和晶體穩(wěn)定性）。專利權(quán)人遞交反證4、7-8補(bǔ)充侖伐替尼甲磺酸鹽結(jié)晶C的生物利用度數(shù)據(jù)，反證7和9補(bǔ)充侖伐替尼鹽酸鹽、氫溴酸鹽以及甲磺酸結(jié)晶A的吸濕性試驗(yàn)結(jié)果。
最接近現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)2中公開(kāi)了侖伐替尼游離堿的結(jié)晶。涉案專利權(quán)利要求1與證據(jù)2的區(qū)別在于：涉案專利保護(hù)的是侖伐替尼甲磺酸鹽的結(jié)晶C，證據(jù)2公開(kāi)的是侖伐替尼游離堿的結(jié)晶。雙方爭(zhēng)議的焦點(diǎn)主要在于涉案專利的侖伐替尼甲磺酸鹽結(jié)晶C是否產(chǎn)生專利權(quán)人所述技術(shù)效果，以及所述技術(shù)效果相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)是否預(yù)料不到。
關(guān)于技術(shù)效果，第49520號(hào)無(wú)效決定認(rèn)定專利權(quán)人遞交的反證4、7- 9中的補(bǔ)充數(shù)據(jù)不違反先申請(qǐng)?jiān)瓌t，可以接受。在說(shuō)明書記載的內(nèi)容和反證基礎(chǔ)上，無(wú)效決定確定侖伐替尼甲磺酸鹽結(jié)晶C的初期溶解速度為15.5μg/分鐘/cm2，生物利用度為45.4±11.9%、不吸濕且具有一定的化學(xué)穩(wěn)定性和晶體穩(wěn)定性。這些技術(shù)效果對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是否預(yù)料不到是判斷創(chuàng)造性的關(guān)鍵。
第49520號(hào)無(wú)效決定認(rèn)為，技術(shù)效果是否預(yù)料不到，首先要對(duì)比專利保護(hù)的侖伐替尼甲磺酸鹽結(jié)晶C與最接近現(xiàn)有技術(shù)的游離堿，其次在相應(yīng)的技術(shù)效果均處于可預(yù)期方向或趨勢(shì)的情況下，還要將侖伐替尼甲磺酸鹽結(jié)晶C與其他類型酸加成鹽的結(jié)晶進(jìn)行比較，考察相應(yīng)技術(shù)效果是否達(dá)到預(yù)料不到的程度。關(guān)于溶解性質(zhì)，本領(lǐng)域中，成鹽通常會(huì)增加化合物的水溶性，改善溶解速度，涉案專利數(shù)據(jù)顯示所有鹽型晶體的初期溶解速度均高于游離堿結(jié)晶，這在本領(lǐng)域技術(shù)可預(yù)期范圍內(nèi)。甲磺酸鹽結(jié)晶C初期溶解速度雖然高于鹽酸鹽結(jié)晶，氫溴酸結(jié)晶，但低于乙磺酸鹽β結(jié)晶，因此，單從溶解性來(lái)看，甲磺酸鹽結(jié)晶C沒(méi)有達(dá)到預(yù)料不到的高的程度。關(guān)于生物利用度，成鹽通常會(huì)增強(qiáng)化合物的溶解性能從而提高其生物利用度，因此，涉案專利示出的所有鹽型晶體生物利用度均高于游離堿是可預(yù)期的。從本專利記載的生物利用度數(shù)據(jù)可知，甲磺酸鹽結(jié)晶C的生物利用度與甲磺酸鹽結(jié)晶A相當(dāng)，但低于氫溴酸鹽，因此，從生物利用度來(lái)看，甲磺酸鹽結(jié)晶C沒(méi)有達(dá)到預(yù)料不到的高的程度。關(guān)于吸濕性，從本專利數(shù)據(jù)可知，甲磺酸鹽結(jié)晶C與乙磺酸鹽的非吸濕性的優(yōu)于鹽酸鹽、硫酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，可見(jiàn)從吸濕性來(lái)看，甲磺酸鹽結(jié)晶C不吸濕的效果在本領(lǐng)域技術(shù)人員可預(yù)期范圍內(nèi)。
第49520號(hào)決定在判斷預(yù)料不到的技術(shù)效果時(shí)，采用了與第48337號(hào)決定類似的方法，首先對(duì)比侖伐替尼甲磺酸鹽結(jié)晶C與游離堿，其次將其與涉案專利公開(kāi)的其他類型鹽的結(jié)晶比較。但不同的是，第49520號(hào)決定逐個(gè)對(duì)比分析了結(jié)晶C、游離堿、其他鹽的固體穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性質(zhì)，生物利用度，認(rèn)為結(jié)晶C的上述性質(zhì)優(yōu)于游離堿，但低于部分其他鹽，因此效果在可預(yù)期范圍內(nèi)。
第48337號(hào)決定與第49520號(hào)決定都涉及鹽結(jié)晶的多種性質(zhì)，且兩案論及的專利晶型都在吸濕性和溶解性方面均有改善，但兩案決定得出結(jié)論卻截然相反。前者認(rèn)定專利晶型的綜合性能是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本專利所列舉的諸多鹽型晶體所無(wú)法預(yù)料到的，請(qǐng)求人沒(méi)有提供充分的證據(jù)推翻基于專利實(shí)驗(yàn)所確認(rèn)的結(jié)果。而后者就綜合性質(zhì)，認(rèn)定涉案專利記載的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及專利權(quán)人提交的補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均沒(méi)有完整體現(xiàn)所述不同鹽型晶體的上述四個(gè)方面的綜合效果，在案證據(jù)不足以支持結(jié)晶C的綜合效果優(yōu)于其他鹽。晶型究竟獲得怎樣的技術(shù)效果才能是難以預(yù)期的，似乎并沒(méi)有定論。
四、簡(jiǎn)析
《專利審查指南》第二部分第四章第5.3節(jié)規(guī)定：發(fā)明取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果，是指發(fā)明同現(xiàn)有技術(shù)相比，其技術(shù)效果產(chǎn)生“質(zhì)”的變化，具有新的性能；或者產(chǎn)生“量”的變化，超出人們預(yù)期的想象。這種“質(zhì)”的或者“量”的變化，對(duì)所述技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，事先無(wú)法預(yù)測(cè)或者推理出來(lái)。
根據(jù)《專利審查指南》的規(guī)定，是否取得了預(yù)料不到技術(shù)效果的判斷主體，應(yīng)當(dāng)與創(chuàng)造性的判斷主體保持一致，即本領(lǐng)域技術(shù)人員，效果是否預(yù)料不到比較的對(duì)象應(yīng)是最接近現(xiàn)有技術(shù)。取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果，則是指所保護(hù)方案的效果超越了本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)期。而該人員對(duì)于效果的預(yù)期，應(yīng)當(dāng)由基于現(xiàn)有技術(shù)的整體情況確定。上述兩個(gè)案例中，并未明確預(yù)期的技術(shù)效果是什么，而是使用本申請(qǐng)公開(kāi)的類似方案的效果作為可否預(yù)期的判定基準(zhǔn)。但是，除非有證據(jù)表明作為基準(zhǔn)的這些方案所取得的效果相當(dāng)于本領(lǐng)域技術(shù)人員基于現(xiàn)有技術(shù)狀況可以預(yù)期的效果，不應(yīng)以其為參考基準(zhǔn)，否則判斷結(jié)果很可能就是錯(cuò)誤的。例如，如果發(fā)明僅獲得一個(gè)晶型，那么想要證明預(yù)料不到的技術(shù)效果就缺少了比較基準(zhǔn)。而如果發(fā)明同時(shí)獲得兩個(gè)晶型，這兩個(gè)晶型在各方面性質(zhì)相差懸殊，按上述案例中的判斷方式，似可確立其中一個(gè)晶型取得預(yù)料不到的技術(shù)效果。但若兩個(gè)晶型性質(zhì)難分伯仲，即便效果都很優(yōu)越，也難以確立預(yù)料不到的技術(shù)效果。如此一來(lái)，同樣一個(gè)晶型，由于發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容不同，其相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的創(chuàng)造性結(jié)論也可能不同。而發(fā)明的創(chuàng)造性判斷，應(yīng)該是相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的一個(gè)客觀性結(jié)論，不應(yīng)隨申請(qǐng)日同時(shí)公開(kāi)的技術(shù)情況而有所區(qū)別。專利申請(qǐng)獲得的技術(shù)方案是否適合證明本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)期程度有待商榷。
如前所述，晶型專利是原研及仿制藥企都十分重視的專利類型，其創(chuàng)造性標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于專利撰寫和專利確權(quán)等都具有指導(dǎo)意義，希望相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)能在更多行政決定和司法判決的詮釋中得以明晰。
[1] 楊世穎等，我國(guó)化學(xué)藥物晶型研究現(xiàn)狀與進(jìn)展，醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2019, 38(2), pp.177-182.
[2] 呂揚(yáng)，杜冠華, 晶型藥物, 人民衛(wèi)生出版社,2009, pp. 10-11.
[3] 如：（2020）最高法知行終408號(hào)，（2017）京行終3784號(hào)，（2017）京73行初9078號(hào)判決
[4] 如：（2018）京73行初4360號(hào)判決，第39594號(hào)無(wú)效決定
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