天津昕晨泰飛爾醫(yī)藥科技有限公司是第200680055379.X號、發(fā)明名稱為“具有快速皮膚穿透率的帶正電荷的水溶性布洛芬前藥”的發(fā)明專利的專利權(quán)人。眾所周知，布洛芬是臨床上廣泛使用的一種非甾體抗炎藥，用于鎮(zhèn)痛、退熱、抗炎。布洛芬一般通過口服給藥，但會引起許多副作用，如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。涉案專利通過將一種布洛芬前藥透皮給藥，有效地避免了口服布洛芬?guī)淼母弊饔?，同時藥效亦顯著優(yōu)于口服布洛芬。該專利制劑在國內(nèi)已處于臨床研究階段。
與藥物化合物發(fā)明相比，藥物制劑發(fā)明的創(chuàng)造性一般被認(rèn)為相對較低。我公司接手案件后，與發(fā)明人進行了充分溝通，在深入了解發(fā)明對現(xiàn)有技術(shù)貢獻的基礎(chǔ)上，通過深入挖掘案件事實，廣泛舉證，最終維持了該藥物制劑的專利權(quán)。本案入選萬慧達2020年度案例。
案情簡介
涉案專利權(quán)利要求1要求保護一種含有結(jié)構(gòu)1的布洛芬前藥以溶液或噴劑形式透皮給藥的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)（紅色方框內(nèi)為布洛芬殘基，方框外為前藥修飾基團）：
專利說明書具體記載了該前藥透皮給藥相對于母藥布洛芬口服給藥的優(yōu)勢。相比于布洛芬，該專利提供的前藥化合物在水溶性和皮膚滲透速率方面取得了極大的提高，能夠快速、有效地穿透皮膚屏障實現(xiàn)透皮給藥，由此避免了口服布洛芬?guī)淼母弊饔?。同時，實現(xiàn)了比布洛芬口服給藥更加優(yōu)異的作用效果。
2018年2月13日，亓某針對上述專利提起無效宣告請求，質(zhì)疑權(quán)利要求的清楚、支持、新穎性和創(chuàng)造性，國家知識產(chǎn)權(quán)局于2019年1月30作出第38911號無效宣告請求審查決定，在修改后的權(quán)利要求基礎(chǔ)上維持專利有效。亓某不服無效決定向北京知識產(chǎn)權(quán)法院提起行政訴訟，理由僅涉及權(quán)利要求的新穎性和創(chuàng)造性，北京知識產(chǎn)權(quán)法院于2020年7月20日作出（2019）京73行初4329號行政判決，維持了無效決定。判決現(xiàn)已生效。
判決認(rèn)定
1、關(guān)于新穎性
本案證據(jù)2公開了一種包含化合物BF-DEAE（屬于權(quán)利要求1中限定的結(jié)構(gòu)式1的化合物）的等滲藥物溶液，通過將其滴加在豚鼠的角膜表面來測試BF-DEAE的麻醉作用。就權(quán)利要求1相對于證據(jù)2的新穎性，一審判決認(rèn)定：
（1）在藥劑學(xué)分類中，透皮制劑與滴眼液屬于不同的劑型；（2）本發(fā)明的目的是提高布洛芬對生物膜和皮膚屏障的穿透率，使其可通過透皮給藥，從而避免布洛芬的副作用，證據(jù)2中的滴眼液用于角膜，角膜由結(jié)締組織構(gòu)成，不屬于皮膚，特別是沒有皮膚角質(zhì)層的屏障，因此，權(quán)利要求1的“透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)”并不包括滴眼液。
2、關(guān)于創(chuàng)造性
本案證據(jù)7公開了酯形式的布洛芬前藥——化合物36和37，其在局部使用途徑中顯示出優(yōu)于布洛芬的局部抗炎活性。因此，權(quán)利要求1與證據(jù)7的區(qū)別在于：證據(jù)7的化合物沒有成鹽，而權(quán)利要求1為所述化合物的鹽形式。證據(jù)3則公開了一種修飾結(jié)構(gòu)與權(quán)利要求1相同的睪酮前藥，其透皮速率比睪酮本身快60倍。
關(guān)于權(quán)利要求1實際解決的技術(shù)問題，一審判決從如下方面進行了論述：（1）證據(jù)7測試了化合物的急性毒性和藥理活性（包括抗炎和鎮(zhèn)痛活性）。結(jié)果表明，化合物36、37通過口服給藥的抗炎效果與布洛芬相當(dāng)，通過局部使用途徑的效果略優(yōu)于布洛芬（高1-2倍）。但是，化合物36在口服鎮(zhèn)痛效果和急性毒性方面均不如布洛芬；化合物37的鎮(zhèn)痛作用略優(yōu)于布洛芬，但是急性毒性效果不如布洛芬。（2）另外，證據(jù)7記載了“本發(fā)明的某些化合物具有高度的藥理活性和低毒性，特別是，所述化合物的局部應(yīng)用產(chǎn)生了比布洛芬更強的抗炎效力”。（3）事實上，證據(jù)7表I中公開了66個化合物的結(jié)構(gòu)，表II中公開了30個化合物的藥理作用和急性毒性。具體實施例公開了部分化合物的制備方法，所公開的均是布洛芬結(jié)構(gòu)中羧基的酯化衍生物，包括烷基酯、芳基酯和氨基酯等，從表I給出的藥理和急性毒性數(shù)據(jù)上看，氨基酯衍生物36、37并不優(yōu)于烷基酯、芳基酯衍生物，所給出制備方法的優(yōu)選實施例中甚至沒有化合物36、37。（4）由此可見，證據(jù)7提供了布洛芬的酯化衍生物，達到降低毒性、提高局部應(yīng)用時的抗炎效力的技術(shù)效果，其并不是為了改善溶解性質(zhì)、提高安全性、提高皮膚穿透率而提供布洛芬前藥。因此，權(quán)利要求1實際解決的技術(shù)問題是：提供一種安全性好、皮膚穿透率高的布洛芬前藥制劑。
關(guān)于證據(jù)7與證據(jù)3有無結(jié)合啟示，一審判決認(rèn)定：（1）證據(jù)3公開的睪酮的前藥與本專利的布洛芬結(jié)構(gòu)差別較大。（2）證據(jù)3中提及的普萘洛爾、東莨菪堿、苯佐卡因、利多卡因均是在自身結(jié)構(gòu)中即含有親脂性部分和氨基部分，不需要進行前藥修飾。而且，證據(jù)3也僅僅是簡單提及了“使用相似叔氨基團”改進吲哚美辛和脫氧皮質(zhì)酮得到衍生物的體外透皮通量增加6-20倍，并未具體指出怎樣進行修飾。（3）證據(jù)3公開了睪酮前藥體外人體皮膚穿透速率比睪酮快約60倍，體內(nèi)透過速率是7倍，改進吲哚美辛和脫氧皮質(zhì)酮得到衍生物的體外透皮通量增加6-20倍。而本專利的布洛芬?guī)щ姾汕八幣c布洛芬相比，體外皮膚穿透速率差距達到250倍，體內(nèi)是60倍，顯然超出了本領(lǐng)域技術(shù)人員基于證據(jù)3的內(nèi)容可以合理預(yù)期的程度。（4）綜上，權(quán)利要求1相對于證據(jù)7和證據(jù)3的結(jié)合是非顯而易見的，其取得的技術(shù)效果也超出了預(yù)期，具備專利法第二十二條第三款規(guī)定的創(chuàng)造性。
案件評述
本案判決對于藥物制劑發(fā)明的新穎性和創(chuàng)造性的認(rèn)定均具有借鑒意義。判決在新穎性的認(rèn)定上全面考慮了權(quán)利要求中全部技術(shù)特征的限定作用，包括主題名稱本身對產(chǎn)品類型的界定作用；在創(chuàng)造性的認(rèn)定中詳盡分析了現(xiàn)有技術(shù)整體上是否存在某種技術(shù)啟示，體現(xiàn)了專利創(chuàng)造性審查實踐中一直倡導(dǎo)的進行顯而易見性判斷時應(yīng)從現(xiàn)有技術(shù)整體進行考慮的做法。
（1）根據(jù)《專利審查指南》的規(guī)定，判定新穎性時，是否與在先技術(shù)屬于同樣的發(fā)明創(chuàng)造，需從技術(shù)領(lǐng)域、所解決的技術(shù)問題、技術(shù)方案和預(yù)期效果這四個方面判斷是否實質(zhì)上相同。一審判決的認(rèn)定遵循了上述審查原則，不僅關(guān)注了技術(shù)方案本身的差異，還從技術(shù)領(lǐng)域、所解決的技術(shù)問題、技術(shù)效果等方面闡明了涉案專利與現(xiàn)有技術(shù)的實質(zhì)差異，有力地駁斥了原告僅考慮產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成的片面做法。
（2）發(fā)明實際解決的技術(shù)問題的認(rèn)定直接影響顯而易見性的判斷。藥物制劑發(fā)明從表面看與現(xiàn)有技術(shù)的差異較小，區(qū)別特征本身容易被認(rèn)為是本領(lǐng)域公知常識或常規(guī)技術(shù)手段。本案中，權(quán)利要求1與證據(jù)7的區(qū)別僅在于以鹽形式和酯形式使用的差異，但無效決定和一審判決并未簡單地將區(qū)別特征視為常規(guī)技術(shù)手段，而是結(jié)合證據(jù)7公開內(nèi)容和涉案專利記載的效果對區(qū)別特征在發(fā)明要求保護的技術(shù)方案中所能達到的技術(shù)效果進行了詳盡論述，據(jù)此認(rèn)定發(fā)明實際解決的技術(shù)問題。
（3）在顯而易見性的判定方面，近年來審查實踐中倡導(dǎo)的做法是：認(rèn)定技術(shù)啟示時將現(xiàn)有技術(shù)作為一個整體來進行考慮。本案中，原告所指出的證據(jù)3的公開內(nèi)容僅是證據(jù)中公開的片言只語，僅基于這些內(nèi)容顯然無法認(rèn)定涉案專利的技術(shù)方案是否顯而易見。在我們充分舉證的基礎(chǔ)上，一審判決不僅考慮了證據(jù)3公開的睪酮前藥與涉案專利技術(shù)方案的差異，還結(jié)合證據(jù)3公開的其他化合物結(jié)構(gòu)論證了證據(jù)3所給出的真正教導(dǎo)，進而認(rèn)定涉案專利技術(shù)方案非顯而易見。
（4）發(fā)明實際取得的技術(shù)效果也是非顯而易見性認(rèn)定中需要考慮的一個方面。這與《專利審查指南》對發(fā)明預(yù)料不到的技術(shù)效果與非顯而易見關(guān)系的解釋也是一致的：“當(dāng)發(fā)明產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果時，一方面說明發(fā)明具有顯著的進步，同時也反映出發(fā)明的技術(shù)方案是非顯而易見的”。本案中，一審判決在進行非顯而易見性的判定時，即考慮了發(fā)明實際所取得的技術(shù)效果，其審查思路值得借鑒。
涉案專利的專利權(quán)人為國內(nèi)的一家原研藥企業(yè)，其專利制劑在國內(nèi)已處于臨床研究階段，具有極為廣泛的應(yīng)用前景。判決的公正合理裁判有力地維護了專利權(quán)人的合法權(quán)益，有助于激發(fā)原研藥企業(yè)的創(chuàng)新活力，也有利于維護市場的良性競爭。
